Auf Basis der 1478 von Papst Sixtus 4. erlassenen päpstlichen Bulle führten Isabella und Ferdinand die Inquisition in ihrem Reich ein. Überwiegend richtete sich die Inquisition gegen zum Christentum konvertierte Juden, die verdächtigt wurden, insgeheim immer noch ihrem früheren Glauben anzuhängen. In der Folge gingen Ferdinand und Isabella mit großer Brutalität gegen Juden und Muslime vor. Papst Alexander 6. verlieh dem Ehepaar 1494 den Titel des Reyes católicos.